​​这几天2022年国家医保现场谈判开始，本次参与医保谈判的183个西药中独家产品为143个，占比约78%，15个中成药中独家产品为14个，占比约93.3%。不少药品成为大家的关注点，复宏汉霖2022年3月获批的PD-1斯鲁利单抗、康宁杰瑞/思路迪/先声药业2021年11月获批上市的PD-L1抑制剂恩沃利单抗注射液、上百万元一针的CAR-T瑞基奥仑赛注射液，以及恒瑞医药卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗、信达生物信迪利单抗注射液、君实生物特瑞普利单抗等国产PD-1单抗新增适应症，还有康方生物自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液，现在国内的两款新冠口服药国产阿兹夫定和进口的PAXLOVID等。

其中康方生物的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液的关注度非常高，这款药是去年年中获批上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌。这款药的稀缺性是因为是全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗产品，同时也是我国首款获批的本土双特异性抗体。

(资料图片仅供参考)

宫颈癌疾病的市场受众很大，根据世卫组织数据，在全世界宫颈癌是女性癌症死亡的第四大原因，尤其是在35至44岁之间最容易被诊断。几乎所有病例都是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的。2020年全球约有64.0万新患者与34.2万死亡病例，其中2020年国内新患者约11.1万。虽然已经有宫颈癌与HPV感染有密切关联且可以通过接种疫苗预防HPV感染。但我国HPV疫苗接种率还是不足，这里有一份数据，是2018年在广州进行的一个调查显示女大学生中HPV疫苗接种率仅3%。

PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗首年目标销售10亿

卡度尼利单抗作为一种基于PD-1免疫检查点的全新双特异性抗体新药，卡度尼利单抗可以充分发挥PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用，同时副作用较两个靶点的单抗联合治疗明显降低。PD-1和CTLA-4通常在肿瘤内部淋巴细胞共表达，因其在免疫调控中的关键作用，均已逐渐成为癌症治疗的核心。很多药企都在开发对PD-1/PD-L1联合疗法的探索，因为PD-1与CTLA-4存在协同效应，双免疫靶点联合疗法在众多联合疗法研究中比较著名。

另外，它的优势还体现在Fc段优化上，既可以去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）/抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，避免Fc介导免疫细胞活化引起的免疫不良反应，还能够减少抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，从而能够减少IL-8释放以增强疗效，以及减少IL-6释放以降低免疫相关不良反应。

目前这款药的价格是13220元/125毫克/瓶。

世界上暂时没有谁家的PD-1获批宫颈癌适应症，市场上很多PD-1产品的宫颈癌适应症仍处于临床二期阶段。除了去年获批的宫颈癌二线、三线治疗，康方的这款要也在宫颈癌一线治疗中表现不错。去年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会里，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌优异的2期临床研究结果显示，在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合疗法的ORR为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。未来康方对这款药的研究仍会继续深入，时间上来看，康方生物的这款药可能会有一段时间的独占期。

同时，康方生物也在研究卡度尼利单抗在更多适应症上可能，涉及到肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。比较快的是卡度尼利单抗用于胃腺癌/胃食管腺癌一线治疗、以及用于早期阶段肝细胞癌新辅助治疗等适应症均已进入注册性临床试验。

肺癌、肝癌、胃癌也是非常高发癌种，GLOBOCAN数据显示，2020年我国约有42万肝癌新发患者。康方的卡度尼利单抗联合仑伐替尼在一/二线晚期肝细胞癌的早期临床试验中展现出的数据也不错，ORR达44.4%，高于所有可比竞品，DCR为77.8%，三级及以上治疗相关不良事件发生率为26.7%，去年8月，也就是前几个月，康方就启动一项卡度尼利单抗用于HCC辅助治疗的III期临床试验，若是顺利可能过两年卡度尼利单抗就可以获批该适应症。

2022年双抗爆发，市场有多大

双抗的市场也很大，它的全称是双特异性抗体，主要为通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合2种抗原或同一抗原的两个不同表位。它是一种具有双功能的单药，和单抗不一样，和单抗的联合用药也不一样。现在一些单抗类抗肿瘤药物的临床研发技术已经有很多了，市场也比较进步，可针对多种抗原表位的双抗药物市场研究还没有那么进步。在治疗上，和单抗不同的是，双抗可能存在介导免疫细胞对肿瘤的杀伤、增强对免疫细胞的激活、双靶点信号阻断防止耐药、介导更强的内吞作用等潜在优势。

正是基于双抗的优势，全世界很多药企都在参研究，不过真正产生产品的不多，全球范围里，只有罗氏的艾美赛珠单抗及Faricimab、安进生物的贝林妥欧单抗、费森尤斯卡比的卡妥索单抗、康方生物的卡度尼利单抗、强生的Amivantamab、勃林格殷格翰的奥佐利珠单抗等产品。在我国市场出现的也只有罗氏的艾美赛珠单抗、安进生物的贝林妥欧单抗以及康方生物的卡度尼利单抗。

在我国上市的这几款药卖的都不错，像罗氏的艾美赛珠单抗、安进生物的贝林妥欧单抗去年在我国三大终端6大市场销售额均接近1亿元，分别同比增长13.67%、79.52%。康方生物的卡度尼利2011年7月初收到近亿元预收款，22Q3销售超预期，它的目标是上市12个月的10亿元销售目标。所以现在还没发计算这款药到底卖了多少，但也有一些重磅药品上市当年卖得不怎么样，有些新药上市也不会有非常大的销量，一个是需要进行挂网、进院等前期流程，我们看之前荣昌生物备受关注的ADC维迪西妥单抗在2021年6月获批上市，第一年的销售额也不高，只有不到一亿元。还一个原因就是康方这款药还是比较贵的，上面我们提到过这款药的价格，13220元/125毫克/瓶，125毫克真的没有多少，开坦尼®年治疗费用不高于19.8万元人民币，若是没有医保覆盖，那么治疗费用可不少。

尤其是这两年，全球药企对双抗市场的关注度非常高，单单2022年这一年，就有四款双抗药物获批上市，超过了往年上市的双抗药物总和。就在上个月第64届美国血液学会年会里，罗氏、强生、艾伯维和辉瑞将分别在多发性骨髓瘤（MM）、滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液瘤领域公布多项双抗产品的临床数据和研究进展。

当然也少不了国内一些药企的跟紧步伐，不少国内药业相继涉足双特异性抗体的研究开发，其中部分产品已经进入临床或临床申报阶段。从研发数量看，目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个，信达生物是双抗市场比较多的，已经有8款产品处于临床试验阶段，其中拟用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的IBI-302、以及拟用于治疗T细胞淋巴瘤、皮肤癌的IBI-318已进入Ⅱ期临床，还有康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。百济神州的Zanidatamab属于HER2双抗，此前已获FDA授予用于HER2基因扩增胆道癌（BTC）患者的突破性治疗认定，以及用于治疗胆道癌和胃癌的孤儿药认定。

而且众多药企都偏爱CD47/PD-L1靶点，CD47/PD-L1双抗的优势是可以激活天然免疫和获得性免疫双通路，提高免疫系统对肿瘤的定向识别，协同抗肿瘤。还可以靶向肿瘤上CD47和PD-L1，精准导航瞄准肿瘤组织，把毒性降低一些。国内已有几款CD47/PD-L1双抗处于临床试验阶段，比如信达生物的IBI-322、迈威生物的6MW-3211、齐鲁制药的QL-401、百奥泰的BAT-7104、杭州尚健生物的SG-12473。

康方的双抗管线非常丰富

康方在双抗上的研究算是比较深比较广，还建设了自己的一体化开发平台（ACE平台）以及Tetrabody四价双特异性抗体技术平台，这个双抗平台Tetrabody开发出的AK104双抗成为了全球首创新药。

所以除了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液，康方生物对双抗的布局还有AK112（PD1/VEGF-A双抗，依沃西）、AK131（PD-1/CD73双抗）、AK129（PD-1/LAG3）、AK130(TIGIT/TGF-β)。像AK112的进度也比较快，已有2项临床研究进入III期阶段，包括AK112联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变的晚期nsq-NSCLC的III期临床研究，以及AK112单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1+的NSCLC的III期临床研究。

根据AK112这款药之前的临床数据，有不错的抗肿瘤效果，比 PD-1 单抗整体疗效要高一些，还消除了抗血管相关常见严重出血风险等严重不良反应。特别是抗血管相关常见严重出血风险上表现德不错。康方有过相关信息公布，即AK112-201 研究的 3 个队列的 96 例患者均未发生抗血管相关严重出血反应，队列一的 50 例（AK112 剂量＞10 mg/kg Q3W）PD-L1 阳性 NSCLC 的一线治疗初步数据中，ORR 达到 60.0%。AK112这款药的研究是主攻肺癌方向，肺癌也是我国比较高发的癌种，另外也在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤，三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等其他实体瘤上都有广泛的 II 期临床布局。这款药如果上市，同样也是康方的一大重磅药物。

AK131（PD-1/CD73双抗）也是康方生物自主研发的靶向PD-1/CD73的双特异性抗体，由AK105（PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生而来，这个研究慢一些，CD73是肿瘤发生发展中的关键调控因子，能够调控肿瘤侵袭及转移。它的催化水解的腺苷具有免疫抑制活性，这种性质可以在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，可导致PD-1抗体治疗耐药。CD73和PD-1在肿瘤微环境中高度表达，为抗PD-1/CD73抗体疗法奠定了机制基础。康方生物也证实了AK131的临床前研究结果还不错，AK131可有效阻断PD-1/PD-L1的相互作用，抗PD-1/PD-L1活性良好。

赛道火热，都在看谁最先商业化落地

作为单抗药物的升级产品，双抗已经越来越成为肿瘤及免疫治疗药物的研究领地。我们也看见了全球多个药企对双抗药物的研发，也看见了我国多个药企的布局。

在双抗市场，谁家能够赢得先发优势是最重要的，药企的产品能够满足临床试验和开发的多个标准，比如临床疗效，高安全性，药效/药代动力学参数合适，免疫原性低等都是考验药物的关键参考。从康方的卡度尼利单抗进度来看，它是 2017 年 8 月首次公示启动临床，2021 年 8 月康方向 NMPA 提交了上市申请，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者并被纳入优先审评审批，2022年年中正式获批，从上市到获批，前前后后用了一年时间，历时不到一年，已经非常快了。

在双抗商业化上，最需要考察的还是药企如何从产品疗效、适应症、竞争格局、药物价格等上突围，即将突围的产品又能否降低药品的化学、制造和控制开发难度并缩短研发周期，为药物赢得商业化的时间和市场空间。

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