近年来，在强生/艾伯维、阿斯利康等MNC巨头和$百济神州-U(688235)$、$诺诚健华-U(688428)$等国内药企的竞相角逐下，BTK抑制剂赛道持续“高热”。

尤其是百济神州的泽布替尼“头对头”击败强生/艾伯维的伊布替尼，大大提振了国产创新药出海的信心。

(资料图)

进入2023年以来，全球BTK抑制剂研发也陆续传来利好消息。

1月20日，百济神州宣布美国FDA批准了百悦泽®（泽布替尼）新适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者；

1月27日，礼来旗下的Loxo Oncology宣布其非共价选择性BTK抑制剂Pirtobrutinib（商品名：Jaypirca）获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少2线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

不难看出，BTK抑制剂市场将迎来新一轮的激烈竞争。

一、BTK抑制剂赛道增速快，伊布替尼市场份额被瓜分

BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）属于TEC家族，是B细胞受体信号通路的关键组成部分，参与B细胞的增殖、分化与凋亡的过程，在不同类型的血液肿瘤中广泛表达。BTK抑制剂由于具有良好的特异性，且副作用相对更小，在血液肿瘤上具有较大的开发潜力。

血液肿瘤方面，根据弗若斯特沙利文分析，全球用于治疗B细胞淋巴瘤的BTK抑制剂市场规模增长迅速，从2016年的22亿美元增长到2020年的72亿美元，复合年增长率约为34.1%，预计以22.7%的复合年增长率在2025年达到200亿美元，并持续以5.5%复合年增长率在2030年扩大到261亿美元。

另外，在中国，用于治疗B细胞淋巴瘤的BTK抑制剂市场规模同样呈现迅速增长，于2020年增长至13亿元，预计以58.6%的复合年增长率在2025年达到131亿元，并预计将以11.5%复合年增长率在2030年扩大到225亿元。

从竞争格局看，在礼来的Jaypirca获批之前，全球已有5款BTK抑制剂获批上市，其中艾伯维/强生共同研发的Imbruvica（Ibrutinib，伊布替尼）、阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和百济神州的泽布替尼，均获得美国FDA批准上市。

另外，小野制药/吉利德的Tirabrutinib（Velexbru，替拉鲁替尼）、诺诚健华的奥布替尼，均已分别在日本和中国获批上市。

从销售情况看，伊布替尼自上市以来就在BTK抑制剂市场保持一品独大的强势态势，并成长为全球最畅销药物，2019年、2020年、2021年全球销售收入分别高达80.85亿美元、94.42亿美元、97.77亿美元。

不过，由于遭受阿卡替尼和泽布替尼等市场竞品的竞争，伊布替尼销售额增速开始出现下滑，2022Q3实现销售额为20.46亿美元，同比下降约16%，前三季度总销售额达到63.71亿美元。

相较之下，2022年前三季度，阿斯利康的阿卡替尼实现销售额为14.69亿美元，同比增长77%，超越2021年全年（12.38亿美元）的业绩；同期，百济神州的泽布替尼（商品名：百悦泽）全球销售额总计10.65亿元，相较上年同期的4.26亿元大幅增长150%，另外诺诚健华的奥布替尼（商品名：宜诺凯）实现销售额为4亿元，同比增长129%。

二、礼来异军突起，信达拥有Jaypirca国内商业化优先谈判权

在一代和二代BTK抑制剂的激烈竞争下，礼来的新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca）开始异军突起。

从产品结构看，BTK抑制剂与靶点结合的特性可分为两大类：共价结合不可逆抑制剂、非共价结合可逆抑制剂。

目前全球已获批上市的6款BTK抑制剂，除了Jaypirca属于非共价可逆性BTK抑制剂以外，其余5款BTK抑制剂均是共价不可逆结构。

例如，一代BTK抑制剂的典型代表伊布替尼，就属于不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可与BTK C481（Cysteine481）位点不可逆结合而发挥作用；

二代BTK抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼等），虽然也是通过共价结合BTK蛋白481位点半胱氨酸的BTK抑制剂，但是在一代的基础上优化了化学结构，对BTK靶点具有更专一的选择性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶，具有更高的靶点选择性和更低的毒性。

总体来看，一代和二代都属于共价不可逆抑制剂，优点在于对靶点结合活性强，药效性质不依赖药物代谢动力学，但也存在显著缺点:高浓度条件下可能引起不必要的脱靶作用，从而引起副作用，而且一旦靶点产生突变，就会出现耐药性问题。

当患者的肿瘤产生耐药性突变后（如BTK C481突变），就无法与一代和二代BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。

​相较之下，第三代非共价结合的BTK抑制剂优点在于：不与Cys-481共价结合，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因此能够阻止BTK活化导致的耐药性问题，而且既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。

根据礼来在2022 EHA上公布的LOXO-305 I/II期BRUIN研究套细胞瘤（MCL）结果显示，在可进行疗效评估的139例CLL/SLL患者中，总体有效率（ORR）为63%（95%CI：55-71）；对于BTK C481突变的患者和无BTK C481突变的患者，ORR分别为71%（17/24）和66%（43/65）。

另外，共价BTK抑制剂不能连续使用。相反，非共价抑制剂可以在另一种BTK抑制剂进展后使用，能治疗另一种BTK抑制剂治疗失败的患者。

根据研究数据表明，礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib，LOXO-305，吡托布鲁替尼）能为以前用共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）治疗的患者提供疗效，可能延长患者从BTK抑制治疗中获益的时间。

值得一提的是，目前Jaypirca正在开展“一挑三”伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的头对头试验，如果临床数据优异，无疑将给其他竞品带来巨大压力。

实际上，Jaypirca是礼来于2019年以80亿美元收购Loxo Oncology而来。

2022年3月，礼来与信达生物达成战略合作，信达除了获得莫西尤单抗（商品名：希冉择）和塞普提尼（Retsevmo）在国内获批后的独家商业化权利以外，还获得了Pirtobrutinib未来在国内商业化的优先谈判权。

三、头对头、差异化……BTK抑制剂“后来者”的突围之路

不难看出，BTK抑制剂市场将迎来新一轮的激烈竞争。

“后来者”若想在激烈的市场竞争中抢得一席之地，除了开展头对头试验、证明疗效和安全性以外，还需要打造出差异化优势，或是研发非共价（可逆）BTK抑制剂，或是拓展血液肿瘤以外的其他适应症领域。

目前，全球在研的非共价（可逆）BTK抑制剂，包括默沙东收购ArQule而来的MK-1026/ARQ531（nemtabrutinib）、Aptose Biosciences的CG-806、罗氏旗下基因泰克公司（Genentech）的Fenebrutinib/GDC-0853、和黄医药的HMPL-760、信诺维/中国抗体的XNW1011胶囊（中国抗体称之为“SN1011”）、倍特药业/海博锐的BT-1053等。

其中，HMPL-760是一种可长时间结合靶点的高效、选择性和可逆性的第三代口服BTK（包括野生型和C481S突变型BTK）抑制剂，也是和黄医药第11个自主研发的潜在抗肿瘤候选药物，2022年初于中国及美国启动的I期研究将涵盖既往接受过或未曾接受含有BTK抑制剂治疗的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者。

2021年9月，信诺维、中国抗体制药与云顶新耀宣布达成全球独家合作协议，将XNW1011（SN1011）全球范围的肾脏疾病领域开发和商业化的权利授权给云顶新耀。

值得一提的是，信诺维于2022年11月同中金公司签署了上市辅导协议，拟在科创板挂牌上市，最快于2023年上半年正式递交招股书。

适应症拓展方面，诺诚健华正在开展奥布替尼（ICP-022）针对包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等自身免疫性疾病适应症的研发。

正是基于差异化的优势，Biogen（渤健）于2021年7月与诺诚健华达成了近10亿美元交易总规模的战略合作：诺诚健华将奥布替尼在MS领域的全球独家权利授予Biogen，将奥布替尼在除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的ITP和NMOSD领域的独家权利授予Biogen。

参考资料：

1.各公司财报、公告、招股书

2.《诺诚健华-688428-首次覆盖：BTK赛道潜在BIC，长产品生命周期创造持续高收入》，西部证券

3.《百济神州-688235-拥有全方位一体化平台的全球性生物制药公司，国际化进入收获期》，申万宏源

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