目前外科手术常用的止血方法有手术体位止血、器械止血、药物止血和止血材料止血等，而在药物止血中常用的止血药物有蛇毒血凝酶、人血来源/畜血来源凝血酶、纤维蛋白粘合剂等，上述产品均已在临床中应用。具体而言，国内医院普遍应用的临床手术止血药物包括凝血酶、酚磺乙胺、氨甲环酸、抑肽酶、氨甲苯酸、巴曲亭、氨基乙酸、二乙酰氨乙酸乙二胺等。药理作用、适应症与用法用量分表如表2中所示。统计2022年中国销售额，凝血酶达18.36亿，氨甲环酸达9.64亿，巴曲亭为5.63亿，氨甲苯酸4.52亿。

表2.临床常用止血药对比

来源：公开资料

在上述药物中，凝血酶市场销量排名第一。据米内网统计，国产凝血酶市场规模自2021年起开始高速增长，2022年样本医院销售额达1.2亿元。从样本医院销售数据来看，2020年以前国内凝血酶销售规模基本呈平稳态势，但从2021年起相关市场开始快速扩张。2022年样本医院销售额达1.2亿元，同比增长40%。凝血酶的市场规模尚有较大提升空间（图1）。

图1. 凝血酶国内市场样本医院销售额（单位：万元）

来源：米内网

由于人凝血酶来自人血液制品，所以临床使用时有明确禁忌，针对人凝血酶原复合物、外用冻干人凝血酶、凝血酶冻干粉、人凝血酶等人血制品，需要对原料血浆进行相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入去除和灭活病毒的措施。虽然经过处理，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，所以临床使用时会权衡利弊。而外用重组人凝血酶为CHO细胞培养后制备纯化，不涉及人血原料，因此成为未来前景优越的制备方式。

国内已申报或上市的凝血酶药物共计12种（表3），其中外用重组人凝血酶为独家申报，来自苏州泽璟生物制药股份有限公司。公开资料显示，重组人凝血酶技术壁垒高，具有独特优势，可取代当前临床上已广泛适用的人血/畜血来源凝血酶。适应症方面，重组人凝血酶可用于任何毛细血管和小静脉渗血/小出血的辅助治疗及任何常规外科止血（如缝合、结扎或烧灼）无效或不适用时的止血。与国内常见的牛或猪凝血酶相比，重组人凝血酶止血效果更显著、纯度和活性更高，可避免人血/畜血来源凝血酶的潜在传染性疾病风险和免疫原性问题。同时，重组蛋白工艺也降低了生产成本，可以实现大规模成本可控的商业化生产。

表3.国内已申报或上市的凝血酶药物

来源：CDE官网

纵观全球，同样用于术中止血的重组人凝血酶产品仅有 Zymogenetics 公司的 Recothrom，临床前和临床研究表明重组人凝血酶与 Recothrom 具有相似的药学、疗效和安全性特征。Recothrom 尚未引入国内市场，国内无类似进口或国产药品。Recothrom是2008年就上市并销售多年的重组人凝血酶产品，上市当年销售额900万美元，2009年即达到2800万美元销售额。从当年公布的临床数据来看，10分钟止血率最高可达95%，与牛凝血酶相当（表4）。

表4. Recothrom止血率情况

来源：天风证券

表5.国内重组人凝血酶市场预测

来源：安信证券

国内已上市凝血酶药物适应症如下表6中所示，其主要应用于手术外伤出血或创面出血。值得注意的是，除了人凝血酶（天然提取纯化或重组）外，还有凝血酶冻干粉。凝血酶冻干粉注射与外用剂型从2014年至今的总销售额为：注射制剂176.31亿、外用制剂24.85亿，显然注射剂市场占据主流。冻干粉主要包括5个品种——注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶、凝血酶冻干粉、人凝血酶原复合物、外用冻干人凝血酶。但不论何种类型，凝血酶的活性成分主要是4种：蛇毒血凝酶、凝血酶、人凝血酶原复合物、人凝血酶。

表6.国内凝血酶适应症比较

来源：公开资料

据卫健委相关文件，凝血酶属于《国家临床必需易短缺药品重点监测清单》中的品种，后续看好凝血酶研发企业，期待品种早日上市，惠及广大患者。

参考文献：

1、CDE官网

2、20230731-安信证券-泽璟制药-688266-创新药平台型新龙头崛起，核心管线进入兑现期

3、20230709-天风证券-泽璟制药-688266-初具biopharma规模