国产PD-1单抗同质化严重，让创新药企迫切寻找下一代创新前沿技术。双抗ADC就是其中之一。

双抗ADC概念的提出，既给更多肿瘤患者带来了新的希望，也有望让肿瘤治疗迈入不同治疗方法联合应用的阶段。

(资料图片仅供参考)

前途是光明的，但道路是曲折的。作为新兴技术的双抗ADC，目前尚处于早期探索阶段，临床试验失败频现。

此前，阿斯利康研发的双表位四价HER2 ADC药物MEDI4276，因为出现导致停止治疗的不良事件以及剂量限制性毒性的问题被终止开发；近期，美股上市公司Zymeworks也公布了其在研的HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期的信息。

不过，无论是出于避免同质化竞争的考量，还是受医学研究探索精神的驱使，双抗ADC药物的研发仍在继续，其中就包括康宁杰瑞、百奥赛图等国内药企。

一、单抗同质化，双抗、ADC赛道成研发热门

众所周知，国内PD-(L)1单抗赛道已处于极度拥挤、市场竞争激烈的态势。

根据insight数据库显示，目前国内已经获批上市14款PD-(L)1单抗、1款PD-1×CTLA-4双抗，其中PD-1单抗10款（8款国产、2款进口），PD-L1单抗4款（2款国产、2款进口），在研管线更是不计其数。

基于此，创新药企或是寻找“下一个PD-1”靶点，或是鼓起勇气迎战下一代创新前沿技术。但不管走哪条路，都是必经之路。

实际上，除了产品同质化严重以外，PD-1单抗自身存在的缺陷，也是促使创新药企布局新靶点或新赛道的重要因素。

单抗存在的缺陷，包括靶向性较差、严重不良事件发生概率高、产生耐药问题等，导致针对单一靶点的单抗难以展现出足够的治疗效果，无法满足临床需求。

相较之下，拥有两种特异性抗原结合位点的双抗，不仅特异性强、安全性高（降低不良事件发生）、适应范围更广，而且更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶等引起的副作用，因此成为了研发大热门。

另外，随着肿瘤治疗方式的演变，ADC药物也应运而生。ADC是一种将高选择性的抗体（Antibody）和强力细胞毒药物（Payload）通过连接链（linker）共价偶联而得的新型生物药物。

具体来看，ADC的结构包括抗体、连接子、细胞毒素三个构成要素。其中，抗体部分使用的是高度靶向特异性强的单抗，实现了对肿瘤的精准靶向；细胞毒素部分使用的是高毒性的小分子毒素，加强了肿瘤的杀伤能力。

可见，ADC将大分子靶向性与小分子细胞毒性双重优势集于一身，有着独特的治疗优势。

更关键的是，ADC的三个构成要素均可以替换、交叉组合。而且，不同的构成要素、不同的偶联方式，都会影响到ADC药物最终的临床效果。因此，如何进行结构设计，就成为了ADC药物研发的核心。

例如，抗体决定了ADC药物的临床疗效，在选择时要考虑高特异性、内吞作用；细胞毒素决定了ADC药物的杀伤力，在选择时要考虑毒性的高低；连接子决定了ADC药物的安全性，在选择时要考虑连接子切割、均一性、偶联方式等问题。

二、双抗ADC在研新药少，且多处临床早期阶段

实际上，在过去的几十年间，ADC药物经历了三代技术更迭，正是一直都在解决抗体、连接子、细胞毒素、偶联方式等的改进以及组合优化的问题。

第一代ADC，抗体部分采取鼠源或嵌合人源化抗体，但连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应，细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞，而且采取的随机偶联连接方式，有效性不高、毒副作用较大。

例如，全球首个获批上市的ADC药物Mylotarg，就因为上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性，被药企主动撤市。

第二代ADC，抗体部分采用人源化抗体、毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，虽然改善了靶向性和药效，但药物/抗体比率（DAR）不均一（4—8），而且仍旧采取随机偶联连接方式，脱靶毒性高、毒/副作用仍较强，代表性药物包括Seagen/武田制药的Adcetris、罗氏的Kadcyla（T-DM1）。

第三代ADC，抗体部分采用完全人源化抗体或Fabs，连接方式改为定点偶联技术，可将DAR值稳定在2-4左右，脱靶毒性变低，药代动力学得到改善，同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应（疏水性小分子毒素可通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性），提升了疗效，降低了毒性反应，但是采取的高毒性载药所带来的可能毒副作用仍然存在，同时还产生耐药问题。

第三代ADC代表性药物，包括罗氏的Polivy、Seagen/安斯泰来的Padcev、第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201，T-DXd）。其中，虽然DS-8201因为有几率发生间质性肺炎而被FDA添加黑框标签警告，但由于其在头对头临床试验中击败了第二代的T-DM1，使其不仅取代T-DM1跻身乳腺癌的二线疗法，而且成为了引领ADC赛道的明星药物。

从作用机制看，之所以ADC能与小分子药物、单抗/靶向为目的的肿瘤双抗以及T细胞重定向双抗或CAR-T等细胞治疗形成差异化，就在于ADC具备独特的靶向杀伤肿瘤细胞的机制。例如，通过旁观者效应可杀死不表达靶点的临近细胞；要求高细胞内吞（靶点需要具有高内吞效率才能将药物递送至细胞内）。

正是由于ADC药物的抗体部分可替换以及要求实现高细胞内吞，使得双抗成为替代单抗作为ADC药物抗体部分理想的对象。

作用在ADC药物上，双抗能达到比单抗更好的细胞内吞，而且双抗ADC相比单抗ADC的毒素积累量更高，细胞毒性更强，能够更有效的杀伤肿瘤细胞，同时还能降低因为未被内吞而可能导致脱靶毒性。至此，双抗ADC药物应运而生。

只不过，由于双抗ADC为新兴前沿技术，加之ADC的结构特殊且多样，要解决的技术问题还很多，使得目前双抗ADC尚处于“摸着石头过河”的阶段，也尚未有产品实现商业化。

整体来看，目前全球在研的双抗ADC屈指可数，而且都处于临床前期阶段。其中，主要以HER2双抗ADC在研药物为主，包括AstraZeneca的MEDI4276、康宁杰瑞的JSKN003、Zymeworks/百济神州的ZW49、康明百奥（被轩竹生物收购）的KM501、百奥赛图的YH012。

另外，以靶向同一抗原的2个不同结合表位这一路径研发的双抗ADC药物，除了HER2双抗ADC以外，还有再生元的cMet/cMet双抗ADC（REGN5093-M114）。

除此以外，还有靶向同一癌细胞上的2个不同抗原这一研发路径。例如，同时靶向MUC1和EGFR的双抗ADC在研药物M1231就属于这类。

三、双抗ADC赛道：在探索中匍匐前行

孟子曰:“天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。”尚处于早期探索阶段的双抗ADC赛道，频频出现新药研发受挫。

Zymeworks在同抗原双表位类双抗ZW25的基础上开发的HER2双表位双抗ADC新药ZW49，在临床前研究中确实展现出了潜在优势：比单靶点特异性抗体ADC内化水平高细胞毒性强，且在乳腺癌中比T-DM1抗肿瘤活性更强。

但是，近期Zymeworks却在2022年ESMO摘要中披露了ZW49治疗HER2+患者I期临床不太理想的数据：76名患者接受了ZW49治疗后，有68（89%）名患者出现与治疗相关的不良事件，最常见的TRAE包括角膜炎(42%)、脱发(25%)和腹泻(21%)。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，ORR仅为28%。

另外，阿斯利康研发的双表位四价HER2 ADC药物MEDI4276，此前就因为不良事件和毒性问题被终止开发。可见，双抗ADC的研发之路十分坎坷。

除了海外药企以外，拥有自主研发技术平台的康宁杰瑞、百奥赛图等国内药企，目前正在带头突围。

康宁杰瑞创建的基于Fc的异二聚体双抗研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台，可有效解决双抗研发的化学、生产和控制（CMC）问题，并且利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

在CRIB平台的基础上，康宁杰瑞开发了双抗KN026（HER2×HER2），可以识别HER2上的两个不同表位，且分子结构与天然IgG抗体相同。

基于此，康宁杰瑞在同抗原双表位类双抗KN026的基础上设计和改造出了HER2双表位双抗ADC新药——JSKN003，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。

目前，JSKN003正在澳大利亚进行一项多中心、开放式标签、剂量递增及首次人体研究的I期试验，以评估JSKN003在晚期或转移性恶性实体瘤受试者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量/II期推荐剂量(MTD/RP2D)。2022年8月，JSKN003的IND申请已提交国家药监局并获受理用于治疗实体瘤，这也是国内首个申请临床试验的双抗ADC药物。

专注模式动物和抗体药物研发双轮驱动的百奥赛图，基于全人抗体小鼠RenMice平台和全链药物研发平台，构筑了全人单抗、双抗、双抗ADC、GPCR抗体和类TCR抗体5大抗体技术平台。其中，双抗ADC研发平台可实现高通量筛选和开发双抗ADC组合，源源不断产生具备高度差异化和创新性的双抗ADC分子。

正是基于公司专有的RenLite全人抗体小鼠平台，百奥赛图开发了两款双抗ADC药物：YH012（TROP2/HER2）和YH013（MET/EGFR），计划用于治疗实体瘤。

根据百奥赛图在官网中公布的YH012临床前实验表明，Her2×Trop2双抗骨架具有增强的选择性与内吞活性、良好的纯度和偶联性质，以及良好的抗体稳定性和理化性质；YH012显示出强体外杀伤能力和选择性，同时大动物转化医学研究验证了YH012的有效性、剂量相关性和安全性。

此外，2021年初，四环医药旗下的轩竹生物完成了对康明百奥的收购，将双抗ADC药物KM501收入囊中。同年9月，轩竹生物和药明生物旗下的药明合联就KM501达成了研发和生产服务合作，目前该药物正处于新药临床试验申请前开发阶段，有望于今年Q4申报IND。

结语：总体来看，当前布局双抗ADC药物的药企不多，但若是能开辟出这条潜力无限的差异化药物创新赛道，竞争优势无疑大大提升。就看哪家国内药企能成为“幸运儿”。

参考资料：

1.各公司财报、公告、官网

2.中信证券、西南证券、广发证券、东亚前海证券研究所研报

（完）

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$康宁杰瑞制药-B(09966)$$百奥赛图-B(02315)$$四环医药(00460)$

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