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MRD技术流派之争:5个维度告诉你谁是最优解
2022-04-29 20:34:00 来源:氨基观察 编辑:news2020

尽管MRD检测在国内尚属新兴领域,但业内和临床界对此颇为关注,广泛讨论。

核心在于,已经有越来越多研究证明了MRD预后的重要意义价值。所谓MRD,即微小残留病灶,指癌症患者接受治疗后残留的肿瘤细胞,含量或许微乎其微,但仍可能会引起患者癌症复发。

全球范围内,血液瘤患者治疗后需要监控MRD,早已是共识;实体瘤MRD检测的临床研究,同样热火朝天。国内也正迎头追赶。

4月23日,泛生子携手复星医药举办2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛,包括苏州大学第一附属医院吴德沛教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授等20余位顶级学术大咖参与,吸引了业内极高的关注度。国内首个针对血液肿瘤MRD内容的学术交流平台也在此次论坛上应运而生。

潜在的旺盛需求,也吸引了众多药企入局,使得MRD检测技术发展迅猛,流派众多。任何市场都会优胜劣汰,目前看只剩下两大主流门派:流式细胞术和二代测序(NGS)。

任何时候,可靠的检测技术获得的MRD都是预后管理的重要指标。那么,在患者的预后管理中,该用流式细胞术还是NGS-MRD?不少国内医学专家、学者都为此感到疑惑甚至有所争论,更不用说投资者了。

那么,未来谁才是主流呢?让我们从敏感度、克隆异质性、可及性、样本要求以及成本这几大维度来一探究竟。

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敏感度

MRD检测产品最重要的自然是检测能力,对应的指标是敏感度。这一点,NGS-MRD具有潜在优势是无可争议的。

因为,出生决定命运。

具体来看,流式细胞术主要通过“外在”识别肿瘤细胞。其原理是通过正常细胞和肿瘤细胞表面抗原的差异进行筛选,简单理解就是“找不同点”。

但肿瘤细胞和正常细胞抗原的差异点实则很少。既要发现更多的不同点,还要能够通过相应的方法检测出来,是一个极为困难的事情。

所以,流式细胞术敏感度的提升,也非常不容易。目前国内应用最广泛的常规流式细胞术,检测范围只有10的负4次方;

国际最先进的二代流式细胞术NGF,检测范围大概是10的负5次方和10的负6次方,检测上限是:在100万个细胞中,找出1个肿瘤细胞。这已然很不错,但NGS-MRD检测产品可以做的更出色。

与流式细胞术相反,NGS-MRD则是通过“内里”去识别肿瘤细胞。大家都知道,肿瘤的发生,主要因为基因层面分子异常(如融合、突变、重排)等导致的。例如,淋巴细胞的基本特征之一是T细胞中TCR基因和B细胞中Ig基因的重排。

NGS-MRD便是通过检测基因片段的方式,去识别、追踪肿瘤细胞。从技术角度来说,NGS-MRD的“打击”更加精准,遗漏的概率更小,敏感度自然也就更高。

目前,国际上最先进的NGS-MRD的检测范围可以达到10的负5次方和10的负7次方。也就是说,NGS-MRD的上限理论上可以达到NGF的10倍左右。

实际上,在样本量充足的情况下,NGS-MRD玩家的“下限”基本已能达到10-6。比如,海外巨头adaptive公司的cloneSEQ,以及国内玩家泛生子的Seq-MRD、泛因医学的NEO-MRD,都是如此。

性能优于流式细胞术,NGS-MRD产品给患者带来更大临床获益的可能性也越大。

这一点,也得到了临床专家的肯定。在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛上,上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授表示,从一些临床研究来看,不管是移植前还是移植后,NGS-MRD产品都能比流式细胞术更好的预测患者的复发情况。

也正因此,adaptive公司的cloneSEQ推出后,已经被广泛应用于各项研究和实际应用。而在国内,随着泛生子等玩家填补空白后,热度也开始高涨。

从敏感度来看,未来走得更远的,大概率会是NGS-MRD产品。

华中科技大学附属协和医院孙春艳教授在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛便表示,未来MRD阴性的标准,可能会提高到10的负6次方以上。这一标准,对于二代流式细胞术也存在较大的挑战,但这仅是NGS-MRD的“下限”。

/02/

克隆异质性

所谓克隆异质性,是指在肿瘤演变过程中,肿瘤细胞“内在”的差异。

由于肿瘤细胞的突变基因谱和生物学特性,本身就是高度复杂和极其多样性的。同一恶性肿瘤在不同患者,或同一患者不同部位,从基因型到表型都会有差异。

而在肿瘤演变过程中,遗传是非常不稳定的。正如达尔文所讲的优胜劣汰一样,肿瘤细胞也会逐渐产生更适应其生存的亚群。这也是日常肿瘤治疗过程中,复发和耐药性的由来。

多发性骨髓瘤便是典型。邱录贵教授曾表示,诊断时平均有50-60种基因突变,复发进展或难治时平均近200种基因突变。

邱录贵教授认为,患者复发进展后,应再次进行克隆结构分析,明确是否发生克隆演变以及是哪种方式演变,将可以指导治疗方案选择。

原因在于,在治疗手段较多的当下,明确是否发生克隆演变,对于患者来说是一件受益明显的事情。若未发生克隆演变,那意味着原治疗方案可能还会有效;而如果发生克隆演变,这个时候就需要考虑选用不同作用机制药物,才可能取得更长时间生存。

换句话说,对于一款MRD检测产品来说,能否做到识别克隆异质性是非常关键的。流式细胞术基于抗原的识别能力有限,而NGS-MRD是通过识别基因序列做判断,因此识别克隆异质性的能力更强。

从这一点来看,两者的应用场景范围也会有一定差异。

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可及性

一款优秀的医疗产品,除了性能必须优秀,可及性也非常重要,即“多少患者”可以使用。那么,在可及性方面,谁更有优势呢?

在回答这个问题之前,我们首先要对MRD检测产品分门别类。实际上,我们现在提到的MRD检测,一般默认为血液瘤领域。因为MRD检测理念,最初是在血液瘤领域提出的。

但随着技术的进步,实体瘤的MRD检测也在逐渐兴起。海外玩家中,Adaptive在血液瘤拔得头筹后,Guardant Health的实体瘤MRD检测产品已经获批;而包括GRAIL在内的基因检测明星玩家,也正发力实体瘤的MRD检测。

国内玩家也没有落后太多。去年11月,泛生子便与阿斯利康联合开发针对中国实体瘤患者的个性化定制MRD检测产品。

基于泛生子原研技术Mutation Capsule和阿斯利康的临床数据,目前双方进展顺利。根据泛生子发表于《血液与肿瘤学杂志》的性能验证结果:

该产品在胃癌患者的腹腔灌洗液样本中,可检出低至0.001%含量的肿瘤DNA,精准预测腹膜扩散。

以上,可以确定的是:未来MRD检测并不会局限在血液瘤领域,更会在实体瘤领域大展拳脚。实际上,去年我国就已发布了首个实体瘤MRD检测产品的专家共识——《肺癌MRD的检测和临床应用共识》。

说回MRD检测产品的可及性。之所以要对产品分门别类,是因为不同技术在血液肿瘤和实体瘤领域,能够发挥的作用存在显著差异,这会导致可及性不同。

在血液瘤领域,流式细胞术产品的可及性大于NGS-MRD。因为流式细胞术适用于所有患者,而NGS-MRD产品受限于技术原因,目前只能适用于92%左右的患者。

而在实体瘤领域,流式细胞术却没有用武之地。这是因为,实体瘤MRD检测的原理和血液瘤完全不同。

在实体瘤早期,肿瘤细胞的含量非常少,要通过细胞筛选并不现实。目前,主流的手段是通过检测血液中的ctDNA来判断,所以只能用NGS-MRD。

与流式细胞术相比,NGS-MRD在血液瘤领域的可及性较低,但其更广阔的想象空间在于实体瘤。据我国癌症等级中心数据,2019年国内癌症新增病例约440万名,其中约20万名为血液肿瘤,占整体癌症发病率的4.5%。

这可能也是泛生子等国内玩家押注NGS-MRD的核心所在。

/04/

样本要求

由于检测方法的不同,这两大技术对样本的要求也有所不同。从对样本要求来看,NGS-MRD占有一定优势。原因在于,NGS-MRD对样本的要求相对更低。

由于需要保证细胞的活性、得率等,流式细胞术对样本的要求极高,只能是新鲜的样本。即便经过短时间冷冻,都会受到影响,最终导致检测结果失真。

因此,采用流式细胞术的骨髓样本,从采集到检测不能超过36个小时。另外,样本细胞的数量和质量,也会对检测结果造成较大偏差。因此,各个环节的操作,都需要非常谨慎、细致。总上来看,对机构的运营能力提出了较高的要求。

而NGS-MRD对样本细胞的活性没有太高要求,所以不必是新鲜样本,只要是规定时间内存储的样本即可;操作过程中的影响因素也相对较少,结果可靠性更高。

/05/

成本

MRD检测产品的成本分为两个维度,一个是患者支付成本,一个是时间成本。

首先来看支付成本。目前NGS-MRD的各项成本都更高,这导致其最终售价会高于其它检测品类。所以,流式细胞术在这方面会相对更有优势一些。

不过,基因检测当前依然遵循摩尔定律,随着技术的不断进步,以及应用场景的拓宽,NGS-MRD检测产品的成本会持续下降,未来终端售价也可能持续走低。

在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛上,华中科技大学附属协和医院孙春艳教授便表示,基于NGS-MRD的敏感度等诸多优势,未来随着价格的持续下降,将会更有前景。

再来看时间成本。因为检测原理的不同,使得流式细胞术检测产品所需时间较短,最快数小时内就可以完成,通常一天内就能出结果。

而NGS-MRD检测产品由于检测流程复杂,通常需要1-2周左右的时间。对于不同治疗阶段的患者,需要的报告时间不同。某种程度上来说,这也会影响NGS-MRD产品的使用。

/06/

总结

综合多个维度来看,流式细胞术和NGS-MRD,有相似点,也有差异之处。从敏感性、克隆异质性、可及性和样本要求等方面来看,NGS-MRD似乎看起来具备更多可能。

当然了,医学领域不同技术之间,不完全是互相替代的关系,而是相互补充的存在。毕竟,一个具有更高临床意义的产品组合,对患者才是最有意义的。

流式细胞术和NGS-MRD虽然在多个维度有着显著差异,但这二者之间,除了互相竞争,也可以相互合作。因为不同患者、不同阶段,对应的产品需求会明显不同。

从医生角度出发,更可能倾向通过“组合拳”的方式,给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案。

技术最终要服务于临床需求。MRD技术也不例外,核心在于需要有更好的产品、更好的技术得到应用,只有这样,医生才能拥有更有力的武器,让越来越多的患者不再生存在癌症复发的阴影下。

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